Trois choses à savoir sur la maladie de Charcot

1- La maladie de Charcot est l’une des plus fréquentes des maladies rares, avec près de 1 200 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.

Cette dernière touche entre 6000 et 8000 personnes en France. Elle se caractérise par la dégénérescence d’un type cellulaire particulier : les motoneurones. Les motoneurones forment un système de câblage entre les neurones du cerveau et les muscles. A l’image du câble reliant un interrupteur à une ampoule, les motoneurones relient le cerveau au muscle. Lorsque ces motoneurones dégénèrent et meurent, le câblage disparaît et les muscles sont dès lors immobilisés. Il s’agit d’une maladie progressive qui attaque d’abord les membres inférieurs avant de remonter fatalement jusqu’aux muscles respiratoires. Les neurones du cerveau ne sont pas touchés par la pathologie, c’est pourquoi les patients gardent leurs capacités intellectuelles intactes. 

Les symptômes de cette maladie sont d’abord relativement anodins : problèmes d’élocution, de déglutition, petites faiblesses musculaires, crampes. Ils évoluent ensuite rapidement pour devenir plus graves. En général, les malades qui commencent à voir apparaître des symptômes après le déclenchement de la pathologie ont une espérance de vie allant de 3 à 5 ans. 

2 - Il n’existe pas qu’une seule forme de la maladie de Charcot

La maladie de Charcot se déclare le plus souvent après 45 ans et résulte de plusieurs causes connues ou suspectées. Franck Martin étudie plus particulièrement l’une des formes familiales de la maladie, c’est-à-dire celles qui sont liées à une anomalie génétique héréditaire. Il s’intéresse notamment au gène C9ORF72, responsable de la forme familiale la plus fréquente de la SLA, qui représente environ 40 % des cas familiaux.

Cependant, la grande majorité des cas de SLA (environ 90 %) sont dits sporadiques : ils apparaissent sans cause génétique identifiée et leur origine reste encore inconnue. Certaines hypothèses émergent néanmoins. Des facteurs environnementaux pourraient jouer un rôle, comme l’exposition à certains polluants ou le sport intensif, des études ayant montré une incidence plus élevée de la maladie chez les joueurs de football américain ou les GI.

Il existe également des formes plus atypiques de la maladie. C’était notamment le cas de Stephen Hawking, chez qui la maladie s’est déclarée très précocement, à l’âge de 18 ans, et qui est décédé à l’âge de 76 ans. Grâce à des dispositifs d’assistance, notamment une interface de communication basée sur le suivi de ses mouvements oculaires, il a pu poursuivre ses travaux de recherche tout au long de sa vie et réaliser des contributions majeures en astrophysique.

3 - Grâce à la recherche, on comprend mieux les mécanismes à l’œuvre

Dans un article récent dont Franck Martin est co-auteur, les chercheurs ont montré que l’anomalie génétique qu’il étudie dans le gène C9ORF72 est liée à la présence anormale de séquences répétées dans le génome des patients. Ces séquences sont transcrites en molécules d’ARN qui finissent par être prises en charge par la machinerie cellulaire de la traduction qui va fabriquer des protéines aberrantes, qui se révèlent neurotoxiques pour les motoneurones.

Chez les individus sains, cette séquence n’est présente qu’en deux exemplaires et n’est pas reconnue par la machinerie cellulaire, ce qui empêche toute production de protéine toxique. Dans leur étude, les chercheurs sont parvenus à identifier précisément le site où débute cette synthèse protéique anormale. En introduisant une mutation ciblée à cet endroit précis, ils ont réussi à bloquer la production des protéines toxiques, empêchant ainsi le déclenchement de la pathologie.

Pour parvenir à ces résultats, l’équipe a utilisé plusieurs modèles d’étude complémentaires : des modèles murins, des modèles cellulaires, ainsi que des cellules provenant de patients atteints de la maladie de Charcot.

Cette découverte constitue une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes de la maladie et rapproche la recherche de stratégies thérapeutiques potentielles. Ces résultats concernent toutefois principalement les formes familiales de la SLA, tandis que les formes sporadiques demeurent aujourd’hui encore largement mystérieuses.

Franck Martin est directeur de recherche au CNRS à l’Institut de Biologie moléculaire et cellulaire (IBMC). Il est responsable de l’équipe « Évolution des systèmes d’initiation de la traduction chez les eucaryotes ».
Ses travaux portent sur les mécanismes de la traduction des ARN en protéines, et en particulier sur leur implication dans certaines pathologies neurodégénératives, comme la maladie de Charcot.