Découverte du mécanisme essentiel pour enrayer la forme génétique la plus fréquente de la maladie de Charcot

Dans près de la moitié des cas familiaux de SLA et de DFT, la même anomalie affecte le gène C9ORF72. Celui-ci contient des séquences répétées situées dans un intron de ce gène, une portion normalement éliminée avant la fabrication des protéines. Chez les patients atteints de SLA ou de DFT, ce mécanisme d’élimination est défaillant. L’intron persiste et est traduit par erreur, entraînant la production de protéines erronées et toxiques qui s’accumulent dans les neurones et les motoneurones et provoquent leur dégénérescence rapide.

Les scientifiques ont identifié précisément le point de départ de cette traduction aberrante : un codon2  reconnu par le ribosome3  comme un signal de démarrage. La modification ciblée de ce signal par l’introduction d’une seule mutation permet d’éteindre totalement la synthèse des protéines toxiques responsables de la dégénérescence neuronale. Cette approche, validée dans des modèles de souris et dans des motoneurones humains issus de patients après correction génétique par CRISPR-Cas9, permet d’éviter le développement de la maladie chez les souris et de restaurer une durée de vie cellulaire comparable à celle de cellules saines. Ces travaux ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant directement la cause de ces maladies.

• 2Courte séquence de trois « lettres » du code génétique qui indique à la cellule quand commencer, poursuivre ou arrêter la fabrication d’une protéine.
• 3Petite « machine » de la cellule qui lit les instructions génétiques et assemble les protéines, indispensables à la vie des cellules.